Nació. en San Clemente (Cuenca, España), hacia 1502. Era de descendencia judía conversa, aunque no se pueda afirmar con total seguridad. Estudió en la Universidad Complutense Alcalá de Henares (Madrid), que constituía por aquellas fechas un foco de renovación en la vida cultural y espiritual del país. Es posible que allí entrara en contacto con los "alumbrados". En junio de 1533 aparece por primera vez como predicador de la Iglesia catedral de Sevilla. Tal fue su fama de predicador que horas antes de que comenzaran sus sermones se llenaban las iglesias de gentes ansiosas de escucharle. No sabemos cuándo ni dónde se convirtió a la fe reformada, pero en 1543-1545 le encontramos en compañía de la pequeña comunidad reformada, "luterana", de Sevilla. En 1543 apareció en esa misma ciudad su primer libro: Suma de doctrina cristiana. En que se contiene todo lo principal y necesario que el hombre cristiano debe saber y obrar, que tuvo gran éxito y conoció varias ediciones. El objeto de P. no era defender las doctrinas protestantes, sino exponer las grandes verdades del evangelio, tomándolas directamente de las Escrituras, y sin mezclarlas con las disputas reinantes. En 1548, invitado por el Emperador, sale de Sevilla para ir con la corte en recorrido por las posesiones imperiales de Italia, Alemania y Flandes, donde tuvo ocasión de estudiar más a fondo las doctrinas de los reformadores y ponerse en contacto directo con ellos.. Terminada su actuación real en la corte regresa a Sevilla (1555), donde se encuentra que su amigo el Dr. Egidio, o Juan Gil, hace un año que había sido condenado por la Inquisición. Ésta, dispuesta a aplastar el brote reformados sevillano, del cuan Constantino era miembro secretamente, comenzó a ser llamado para declarar. En 1558 ingresó en la cárcel inquisitorial, principalmente por haberse reconocido autor de Del estado de la Iglesia, del Papa, de la Eucaristía, de la Misa, de la Justificación, del Purgatorio, etc, donde decía que Roma no tenía derecho de ser llamada iglesia verdadera. Enfermo y quebrantado muere en la prisión tras dos años de encarcelamiento. En un auto de fe, de 22 de diciembre de 1560, fue quemado el cadáver, así como una estatua que lo representaba en el gesto de predicar. "El Doctor Constantino Ponce de la Fuente, condenado y sentenciado al olvido por el Tribunal de la Inquisición, se iba a convertir en seguida en personaje muy discutido, citado por los protestantes con admiración y entusiasmo por su obra de reformador, y vituperado por los católicos a causa de su herejía" (María Paz Aspe Ansa).